Cet essai pilote randomisé a été mené au Sunnybrook Health Sciences Centre (SHSC), un centre universitaire de soins tertiaires entièrement affilié à l’Université de Toronto. Le SHSC est un centre d’obstétrique à haut risque avec environ 4 000 accouchements par an. Le protocole de recherche a été approuvé par le Comité d’éthique de la recherche du SHSC (avril 2017, REB ID#418-2016) et est enregistré auprès de www.clinicaltrials.gov (03/03/2017, NCT03069859). L’approbation réglementaire a été demandée et reçue de Santé Canada (juillet 2017, numéro de contrôle 207130) pour l’administration intraveineuse hors AMM de TXA. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les sujets participants. Les participants peuvent se retirer à tout moment. Les données collectées jusqu’au moment du retrait sont conservées. Toutes les études ont été menées conformément aux directives et réglementations pertinentes (Déclaration d’Helsinki, Bonnes pratiques cliniques, Déclaration des trois Conseils sur la conduite éthique de la recherche impliquant des humains).

Le protocole de l’étude pilote TAPPH-1, conçu conformément aux éléments du protocole standard : principes recommandés pour les essais d’intervention (SPIRIT), a été publié précédemment.¹⁷. L’objectif principal était d’évaluer la faisabilité du recrutement et de l’administration de produits d’investigation (IP) (TXA) dans cette population.

Les patients éligibles à l’inclusion étaient des femmes (\(\ge\) 18 ans), avec grossesse unique confirmée, âge gestationnel > 32 semaines, par n’importe quel mode d’accouchement (accouchement vaginal spontané [SVD]césarienne élective/urgente [CD]), quel que soit le plan anesthésique (péridurale, rachianesthésie ou anesthésie générale). Les critères d’exclusion étaient l’absence de consentement, les grossesses multiples, les antécédents d’éclampsie ou de complications cardiovasculaires et les contre-indications à l’ATX (par exemple allergie, antécédents de thromboembolie). Une liste complète des critères d’inclusion et d’exclusion est détaillée à l’annexe 1. Le chef de division de notre programme de médecine fœto-maternelle à haut risque (auteur JB) a consulté tous les obstétriciens de notre établissement (21 au total) et a reçu un soutien à la participation. Comme il n’y avait pas de clinique prénatale centralisée, cette étude a été annoncée dans les espaces communs de plusieurs cliniques de notre établissement. Des assistants de recherche formés identifient et approchent les patients éligibles dans un certain nombre de contextes, y compris les visites prénatales de routine avec des obstétriciens (> 30 semaines de gestation), le dépistage des nouvelles admissions dans les salles de travail et d’accouchement et le dépistage des registres de CD électifs commandés après avoir reçu la confirmation des membres de l’équipe clinique que le patient est disposé à parler à un assistant de recherche d’une éventuelle participation à des activités de recherche. Les enquêteurs sont disponibles pour discuter des préoccupations spécifiques des participants si elles ne sont pas traitées de manière satisfaisante par le personnel de recherche. Après avoir reçu un consentement écrit et éclairé, l’éligibilité finale a été confirmée après examen par l’un des médecins chercheurs (AA, JB, JC, SC).

L’organisme de financement (Fonds d’innovation du Centre universitaire des sciences de la santé—Comité provincial de surveillance du Fonds ontarien d’innovation) n’a joué aucun rôle dans la conception, la mise en œuvre ou l’analyse de l’étude. Ce manuscrit est conforme aux directives CONSORT applicables.

Randomisation, masquage et masquage d’allocation

Les patientes ayant donné leur consentement et remplissant tous les critères d’éligibilité ont été randomisées via une séquence générée par ordinateur (1:1), stratifiée par modalité d’accouchement prévu (SVD ou CD) au moment de l’approbation. Des séquences de randomisation ont été générées et gérées par les services des essais cliniques du SHSC afin de maintenir la dissimulation et l’assignation en aveugle. Les participants consentants ont été randomisés (kits ultérieurs délivrés par la pharmacie de recherche) pour être admis à l’unité d’accouchement. Le dispensaire de recherche du SHSC a créé un ensemble d’études identiques, à code unique, basé sur une séquence de randomisation. Le kit d’étude a été conditionné pour inclure une seringue IP remplie de 10 mL, un sac de 50 mL de solution saline à 0,9 % et une ligne de perfusion secondaire. La liste principale reliant le code à l’attribution de la cohorte a été conservée en possession de la pharmacie de recherche pour maintenir la cécité jusqu’à ce que la collecte et l’analyse des données soient terminées.

Intervention assignée

Les participants ont été randomisés dans l’un des deux groupes d’étude :

1. 1.

   TXA (Groupe d’intervention) : TXA 1 g (seringue de 10 mL) dilué dans une solution saline à 0,9 % (50 mL).

2. 2.

   Placebo (groupe témoin) : solution saline à 0,9 % (seringue de 10 mL) diluée dans une solution saline à 0,9 % (50 mL).

Immédiatement avant l’utilisation, l’un des quatre médecins chercheurs (AA, JC, JB, SC) a préparé la perfusion en injectant une seringue IP de 10 ml dans le mini-sac et en commençant la perfusion. L’intervention est perfusée via une ligne intraveineuse à écoulement libre pendant environ 15 minutes. Pour les participants qui avaient SVD, la perfusion a commencé à la livraison de l’épaule. Pour les participants atteints de MC, la perfusion a commencé lors de la préparation de la peau du site chirurgical.

Tous les autres soins obstétricaux et anesthésiques étaient à la discrétion de l’équipe clinique de l’unité de travail et d’accouchement, y compris le diagnostic d’HPP et l’administration d’utérotoniques en dehors du protocole standard d’ocytocine postnatale.

Résultats

Principal

Le principal résultat de cet essai pilote était d’évaluer la faisabilité de fournir l’intervention de l’étude avec un succès défini comme > 85 % des participants randomisés recevant l’intervention.

Secondaire

Parmi les résultats secondaires, deux ont pris en compte les résultats de faisabilité, y compris le temps et le coût pour recruter la taille d’échantillon souhaitée (58 participants). L’objectif est de recruter une taille d’échantillon en 4 mois environ. Les autres critères de jugement secondaires associés à l’essai complet comprennent l’HPP (définie comme une perte de sang supérieure à 500 mL après la SVD ou supérieure à 1 000 mL après la MC), l’HPP grave (l’HPP nécessitant une transfusion sanguine dans les 48 heures suivant l’accouchement, une hystérectomie d’urgence ou une intervention chirurgicale). Autre les critères de jugement, l’admission aux soins intensifs ou le diagnostic de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) dans les 24 heures suivant l’accouchement et la durée du séjour à l’hôpital .

Calcul de la taille de l’échantillon

Avec le résultat principal d’éligibilité de 85 % des participants randomisés pour recevoir la PI, 58 participants devaient obtenir une précision raisonnable dans l’estimation du résultat principal (IC à 95 % : 73,2 à 93 %). En supposant environ 4 000 soumissions annuelles au SHSC et un taux de recrutement estimé à 5 %, nous estimons que ce nombre de participants pourrait être recruté en environ 4 mois. Si possible dans le délai imparti, cela permettrait le recrutement de 3408 patients, fournissant 80 % de puissance pour détecter une réduction de 35 % du risque relatif d’HPP (6,1 à 4 %), sur environ 2 ans dans un essai multicentrique complet, y compris centres affiliés du Réseau de recherche en obstétrique de la région du Grand Toronto (GTA-OBS) (~ 65 000 accouchements/an).

Analyse statistique

Les paramètres démographiques, d’éligibilité, de sécurité et cliniques ont été résumés avec des mesures appropriées de la tendance centrale et de la dispersion. Les résultats des catégories sont présentés en fréquence et en pourcentage. Une analyse inférentielle est présentée pour identifier les grandes différences entre les groupes, reconnaissant que les essais pilotes manquent de robustesse pour les événements HPP et sont donc uniquement exploratoires. L’éligibilité secondaire soutenue et les résultats cliniques ont été analysés à l’aide du test t des résultats continus et du chi carré (χ²) ou le test exact de Fisher pour les faibles numérations cellulaires. Toutes les données disponibles ont été analysées selon le principe de l’intention de traiter à l’aide de SAS Version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Étant donné que les résultats cliniques et la sécurité sont exploratoires, aucun ajustement n’a été effectué pour les comparaisons multiples.

Approbation éthique et consentement à participer

Approbation du CER : Sunnybrook Centre for Health Sciences #418-2016, Approbation de Santé Canada : Contrôle #207130.