Les scientifiques ont mis au point un modèle mathématique qui agit comme un « substitut » du patient pour évaluer les traitements potentiels du cancer de la prostate.

L’étude, publiée aujourd’hui dans eViepeut finalement aider les médecins à choisir la combinaison de médicaments la plus efficace avant de commencer à traiter les patients, améliorant potentiellement leur réponse et évitant la résistance aux médicaments.

Les chercheurs ont utilisé une approche appelée modélisation booléenne, qui est déjà utilisée pour décrire la dynamique des processus complexes de signalisation cellulaire. Mais les modèles existants sont génériques et ne tiennent pas compte des différences entre les maladies individuelles des patients ou de la manière dont ils réagissent au traitement.

« Le rêve a toujours été d’utiliser des modèles et des données de plus en plus complexes jusqu’à ce que nous puissions avoir des jumeaux numériques, ou des humains virtuels ou des substituts – des simulations qui aident à sélectionner le bon traitement clinique pour un patient donné avec un niveau élevé de spécificité ou de sensibilité », explique Arnau Montagud, qui était chercheur à l’Institut Curie, Paris, France, au moment de la recherche, et est maintenant au Barcelona Supercomputing Center (BSC), Espagne. « Nous voulions savoir si notre méthode de personnalisation d’un modèle booléen de signalisation cellulaire était suffisamment précise pour différencier les différents patients, et si le modèle pouvait être utilisé comme banc d’essai pour classer les traitements médicamenteux personnalisés. »

Pour commencer, l’équipe a utilisé les données de The Cancer Genome Atlas (TCGA) et d’autres bases de données pour créer un réseau de toutes les voies pertinentes impliquées dans la signalisation des cellules prostatiques. Ensuite, ils l’ont transformé en un modèle booléen générique où tous les nœuds du réseau peuvent se voir attribuer l’une des deux valeurs – 0 (inactif ou non présent) ou 1 (activé ou présent). Les données de 488 patients atteints d’un cancer de la prostate du TCGA ont été utilisées pour créer 488 modèles booléens spécifiques au patient. Par exemple, lorsque la tumeur d’un patient présente une mutation dans un gène particulier, cela signifie que le nœud dans le tissu est inactif et se voit attribuer une valeur de 0.

Après avoir construit ce modèle, l’équipe a recherché dans chaque modèle de patient des gènes qui, lorsqu’ils sont inhibés, inhiberaient la croissance ou favoriseraient la mort des cellules cancéreuses. Ils ont réduit ces gènes à une liste de cibles médicamenteuses disponibles et ont effectué des simulations pour prédire ce qui se passerait si les médicaments étaient combinés. Cela leur permet de comparer les effets de médicaments individuels sur chaque patient et de proposer des médicaments spécifiques qui fonctionneront pour des patients spécifiques ou pour des groupes de patients. L’inactivation de certains gènes a eu un effet plus important sur certains patients que sur d’autres, mettant en évidence les possibilités de traitement médicamenteux personnalisé. Les simulations ont également examiné les schémas associés au grade de la tumeur d’un patient tel que mesuré par le score de Gleason, suggérant la possibilité d’adapter le traitement médicamenteux des patients atteints d’un cancer de la prostate en fonction de leurs scores à l’avenir.

Tester si ces prédictions de traitement sont correctes chez les patients nécessitera des essais cliniques, de sorte que l’équipe a plutôt construit huit modèles différents de lignées cellulaires privées de cancer de la prostate à partir de données accessibles au public. Comme le modèle patient, ils ont recherché des mutations courantes dans les lignées cellulaires qui influencent la croissance ou la mort des cellules cancéreuses. Cela a abouti à l’identification de 17 protéines qui pourraient être ciblées avec des médicaments.

Ensuite, pour déterminer si un médicament ciblant cette protéine aurait l’effet escompté, ils ont imité l’effet de différentes doses de médicament dans le modèle en désactivant chaque nœud de 100 % actif à 0 % actif et en examinant les effets sur la croissance, la mortalité et propagé. à partir des cellules cancéreuses. Lorsqu’ils ont effectué la même expérience dans de vraies lignées cellulaires, il a été confirmé que le blocage des nœuds identifiés dans le modèle avait des effets différents sur la croissance et la survie des cellules. De plus, le modèle peut prédire l’effet synergique des traitements agissant contre différents nœuds du réseau, ce qui pourrait aider à identifier des combinaisons de médicaments prometteuses pour de futures investigations.

« Notre modèle personnel suggère un traitement médicamenteux unique et combiné pour les patients atteints d’un cancer de la prostate », conclut Laurence Calzone, chercheuse à l’Institut Curie et auteur principal de l’étude avec Julio Saez-Rodriguez de l’Université de Heidelberg, en Allemagne. « Cette avancée est une étape supplémentaire vers la création d’un jumeau numérique qui aidera les médecins avant qu’ils ne se rendent au lit du patient, leur permettant de saisir l’individualité du patient et de tester et classer différents traitements médicamenteux. »

Référence: Montagud A, Beal J, Tobalina L, et coll. Les modèles de réseau de signalisation booléen spécifiques au patient guident les soins personnalisés. eVie. 2022 ; 11 : e72626. deux: 10.7554 / eLife.72626

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