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Des chercheurs de l’Université de Kanazawa rapportent en Actes de l’Académie nationale des sciences des États-Unis (PNAS) Expériences de microscopie à force atomique à grande vitesse démontrant comment les ligands associés à la stimulation et à la suppression de l’activation de la protéine TRPV1 augmentent et diminuent la variation structurelle moléculaire. Les observations donnent un aperçu du fonctionnement de ces protéines sensibles à la chaleur et au piment.

La peau ressent de la chaleur – à la fois à partir d’une augmentation de la température et de molécules comme la capsaïcine dans les piments – grâce à l’activation d’un récepteur protéique appelé Transient receptor potential vanilloid member 1 (TRPV1). Cependant, le mécanisme derrière la fonction TRPV1 n’est pas encore clair. Aujourd’hui, Ayumi Sumino de l’Université de Kanazawa au Japon et Motoyuki Hattori de l’Université de Fudan en Chine et leurs collègues fournissent des informations importantes sur ce mécanisme. En utilisant la microscopie à force atomique à grande vitesse pour comparer les protéines avec et sans stimuler ou stresser les molécules – ligands – auxquelles elles sont liées, ils ont obtenu ce qu’ils décrivent comme « la première preuve expérimentale démontrant une corrélation entre les fluctuations moléculaires et le déclenchement (ligand binding ) États ».

Une fois activés, les canaux TRPV1 s’ouvrent, permettant aux ions de s’infiltrer et signalant au système nerveux qu’un stimulant nocif est présent. En 2011, des chercheurs du Howard Hughes Medical Institute aux États-Unis ont proposé une base théorique pour l’activation des récepteurs dérivée de la thermodynamique, un cadre théorique qui a depuis été corroboré par l’expérience. L’idée est que les molécules réagiront à la chaleur avec des changements de capacité calorifique, qui sont liés aux fluctuations de la conformation de la molécule. La structure de la protéine TRPV1 est connue grâce à des études antérieures de cryomicroscopie électronique, mais cela n’explique pas comment les fluctuations conformationnelles de la protéine peuvent changer avec des molécules stimulantes ou répressives, ni même si les piments sensibles à la température partagent le même mécanisme moléculaire.

La microscopie à force atomique (AFM) détecte la topologie de surface par l’effet de la distance sur les forces à une pointe nanométrique positionnée juste au-dessus de la surface. Le microscope a été inventé pour la première fois en 1986 mais a acquis une nouvelle vie grâce à des travaux à l’Université de Kanazawa qui lui ont permis de capturer la topologie à grande vitesse, offrant ainsi une fenêtre sur la dynamique des structures.

Sumino, Hattori et ses collègues ont utilisé l’AFM à grande vitesse pour imager les récepteurs TRPV1 à la fois à l’état non lié et lorsqu’ils sont liés à une molécule de ligand qui stimule (agoniste) ou supprime (antagoniste) l’activité des protéines. Ils utilisent la molécule résinifératoxine, qui est 1000 fois plus chaude que la capsaïcine, comme agoniste et leur antagoniste utilise la capsazépine, qui bloque la douleur de la capsaïcine.

À partir de la structure capturée, les chercheurs ont pu observer des fluctuations dans la conformation liée et non liée de TRPV1. Ils ont découvert que la résinifératoxine augmentait les fluctuations conformationnelles, tandis que la capsazépine les supprimait.

Bien que les fluctuations conformationnelles soient très faibles – autour d’Angstrom – les chercheurs mettent en évidence des preuves dans la littérature que les changements conformationnels à cette échelle sont suffisants pour affecter la perméabilité des canaux ioniques. Dans leur rapport de travail, les chercheurs ont conclu : « Dans l’ensemble, ces études démontrent l’importance des fluctuations structurelles, qui seront des facteurs clés pour la détection de la chaleur TRPV1. »

Référence: Sumino A, Zhao Y, Mukai D, et al. Effets antithétiques des agonistes et des antagonistes sur les fluctuations structurelles des canaux TRPV1. Proc Natl Acad Sci États-Unis. 2023;120(20):e2301013120. est ce que je: 10.1073/pnas.2301013120

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